C'est par hasard, à la suite d'un banal accident de la circulation, que la police de Chicago retrouve la piste de Mark Roberts, recherché pour un double meurtre. Le prévenu est placé sous la garde de l'US Marshal Samuel Gerard pour être extradé par avion sur New York avec une vingtaine de prisonniers. Au cours du vol, un détenu s'empare d'une arme et tire sur Robert. Il rate son objectif et pulverise un hublot. C'est le crash. L'appareil termine sa course dans l'Ohio. Une fois l'épave évacuée, le marshal découvre que Roberts a disparu...

Le chirurgien Richard Kimble mène une vie paisible jusqu'au jour où il trouve son épouse le crâne fracassé et est accusé du meurtre. Pour rétablir la vérité, il doit d'abord s'évader et reprendre l'enquête de zéro, avec la police à ses trousses.