Suite à leur come back réussi, toute la bande des Muppets part en tournée, triomphant dans les théâtres des plus grandes capitales européennes. Mais bien malgré eux, ils se retrouvent bientôt mêlés à une affaire criminelle d’envergure internationale, un complot dirigé par le redoutable bandit Constantine - qui se trouve être le sosie parfait de Kermit -, et son malfaisant complice Dominic, alias Numéro Deux.

Tex Richman est un homme d'affaire qui compte acheter le théâtre des Muppets. Gary, Marie et Walter la marionnette se mettent alors à la recherche des anciens du théâtre, séparés depuis plusieurs années, afin de tenter de sauver cet endroit qui leur est très cher. Ils arrivent à retrouver Kermit la grenouille qui part à son tour dans le but de réunir ses anciens compagnons de scène.

Dorothy n'a qu'un seul rêve en tête: celui de devenir chanteuse. Elle vit au Kansas avec sa tante, son oncle et son meilleur ami Toto. Bientôt elle verra son rêve se réaliser. Emportée par une tornade, elle se retrouve dans le pays du magicien d'Oz. Ce dernier lui promet de faire d'elle une star.

Gonzo a des états d'âme. Il ne connaît personne qui lui ressemble, et même son vieil ami Rizzo le rat ne parvient plus à le faire sourire. Quand il découvre de mystérieux messages extra-terrestres, Gonzo entrevoit le début d'une réponse. Il va tenter de communiquer avec les auteurs de ces messages. Mais c'est compter sans le machiavélique K. Edgar Singer, patron de l'agence gouvernementale, qui veut l'utiliser afin de capturer des extra-terrestres.

Le jeune Jim Hawkins hérite d'une carte l'emplacement d'un trésor. Il décide de partir à sa recheche. Sur so nchemin, il croise le capitaine Smollett, alias Kermit, et le machiavélique Long John Silver...

Au cours de la nuit précédant Noël, un vieillard égoïste et avare nommé « Ebenezer Scrooge » reçoit la visite du fantôme de son défunt associé Jacob Marley venu lui dire que son comportement actuel ne peut le rendre heureux car s'il continuait il supporterait de lourdes chaines pour l'éternité et peut être même plus. Plus tard, durant les trois nuits suivantes, Scrooge reçoit la visite successive de trois fantômes incarnant les Noëls passé, présent, et futur.

Les Muppets sont de retour! Ils viennent d'obtenir leur diplôme à la fac et veulent fêter ça en allant vendre leur nouveau show, "Manhattan Melodies", chez les producteurs de Manhattan. Sauf que personne n'en veut, et les Muppets se séparent : Kermit se fait une nouvelle amie, Jenny, et rend jalouse la pauvre Peggy. Rowlf devient secrétaire chez un vétérinaire, Fozzie s'installe dans une cave, et Peggy ne peut s'empêcher de surveiller de près son Kermit tout en continuant à travailler sur le spectacle. Enfin, un jeune producteur se décide à financer leur show; le gang des Muppets est en route pour Manhattan lorsque Kermit se fait renverser par une voiture. Devenu amnésique, ses amis tentent de lui faire recouvrer la mémoire...

Les diamants de Lady Holiday, créatrice de mode, ont été dérobés, et les reporters Kermit et Fozzie décident de mener l'enquête. Alléchés par un grand scoop, ils partent pour Londres, ne sachant guère par où commencer. L'histoire se complique vite quand les diamants refont surface autour du cou de Miss Piggy, un top model de Lady Holiday. Kermit et son équipe de détectives Muppet doivent se dépêcher pour piéger les vrais voleurs...

Les Muppets se déplacent à Hollywood pour leur premier long métrage.