Le professeur Sherman Klump est sur le point d'épouser sa jeune et jolie collègue Denise Gaines. Sa famille, qui avait craint de le voir rester célibataire a vie, est ravie. Mais Sherman est inquiet. Buddy, son odieux alter ego, dont il se croyait débarrassé, surgit sans crier gare et menace gravement ses projets matrimoniaux. Pour éliminer définitivement le gêneur, Sherman décide d'éradiquer l'ADN de son patrimoine. Mais l'opération échoue et Buddy tente de s'emparer du sérum de jouvence inventé par Sherman.

Le professeur de chimie Sherman Klump n'est même pas gros, il est ENORME ! Travaillant sur une potion secrète capable d'éliminer toutes les graisses, il se décide un jour à absorber son invention, et se transforme à sa grande surprise en un irrésistible bellâtre mince et muscle : Buddy Love. Mais son breuvage n'a pas que des avantages...