En 1958 à New York, la vie de Midge Maisel est sur la bonne voie, mari, enfants, et élégants dîners de Yom Kippour dans leur appartement de l'Upper West Side. Mais quand sa vie prend un virage inattendu, elle doit se débrouiller. Passer de la ménagère à la comédienne stand-up est un choix fou pour tout le monde, sauf pour elle.

Un avion disparaît des radars sans laisser de traces, avant de réapparaître 5 ans plus tard sans aucune explication. Pour ceux qui étaient dans l'avion, le temps n'a pas passé. Mais pour leurs proches, ces cinq années ont été éprouvantes...