Plus belle la vie met en scène, jour après jour, le quotidien des habitants d’un quartier imaginaire de Marseille : le Mistral. Il y a des familles aisées comme les Chaumette ou les Frémont, ainsi que des familles plus modestes comme les Marci ou les Torres. Le feuilleton s’organise autour de deux principaux types d’intrigue : La vie personnelle des habitants du Mistral, avec leurs joies et tracas quotidiens, l’évolution des amours et des amitiés. Des intrigues criminelles dans lesquelles sont impliqués certains habitants du Mistral.

Le professeur Henri Toussaint a été interné dans une clinique psychiatrique après avoir tenté d'égorger sa femme adultère. Son médecin Bertrand Daumale lui demande l'espace d'un week-end de revoir celle-ci, mourante, une dernière fois. Il sort donc de sa retraite Henri Toussaint, lequel cache dans la voiture un jeune psychotique, Angel.

La vie a doucement pris un nouveau départ dans le Panier. En effet, un an après l’effondrement du quartier du Mistral, ses anciens habitants ont dû repartir à zéro dans un tout nouveau quartier. Nouveaux voisins, nouveaux lieux et nouvelles habitudes… Tout le monde est d’ailleurs très heureux de se retrouver pour l’inauguration du nouveau bar de Thomas, Kilian et Barbara. Mais la soirée tourne mal lorsque Francesco s’écroule sous les yeux des convives. Une possible intoxication suscite la paranoïa parmi les habitants, partagés entre la crainte d’une négligence du bar et celle d’un empoisonnement délibéré. Une enquête est ouverte par la police, dévoilant la présence d’un individu suspect sur la place. En parallèle, des éléments troublants impliquant Estelle et Djawad émergent…