En faisant la chronique du voyage de Mary de l'adolescence à l'âge adulte et du passage de Max de la maturité à la vieillesse, Mary et Max explore un lien qui surmonte bien plus d'aléas qu'une amitié classique. Comme Harvie Krumpet, des mêmes auteurs, Oscar du meilleur court métrage d'animation, Mary et Max est un parcours à la fois hilarant et poignant à travers l'amitié, l'autisme, la taxidermie, la psychiatrie, l'alcoolisme, l'origine des bébés, l'obésité, la cleptomanie, les différences sexuelles, la confiance, l'accouplement des chiens, les différences religieuses, l'agoraphobie et bien d'autres surprises de la vie.